1923. augusztus 13-án, a Ruhr-válság közepette kinevezték a nagykoalíciós kormány kancellárjává és külügyminiszterévé. Kancellárként Stresemann sokat tett a válság megoldása érdekében. Az úgynevezett válságok évében (1923) erőt mutatott azzal, hogy a Ruhr-vidéken lefújta a népi békés ellenállást. Mivel Németország már nem tudta kifizetni a sztrájkoló munkásokat, egyre több pénzt nyomtattak, ami végül hiperinflációhoz vezetett. Hans Luther, aki ekkor pénzügyminiszter volt, egy új valuta, a Rentenmark bevezetésével vetett véget ennek a katasztrofális folyamatnak, ami megnyugtatta a népet, hogy a demokratikus rendszer hajlandó és képes megoldani a sürgős problémákat.
Stresemann döntését a passzív ellenállás megszüntetéséről az a nézete motiválta, hogy a versailles-i feltételek teljesítésére tett jóhiszemű erőfeszítés az egyetlen módja annak, hogy a szerződés szigorúbb rendelkezései alól felmentést nyerjen. Ő is, mint szinte minden német, úgy érezte, hogy Versailles egy terhes diktátum, amely bemocskolja a nemzet becsületét. Úgy érezte azonban, hogy a szerződésben foglaltak teljesítésére tett kísérlet az egyetlen módja annak, hogy Németország bebizonyítsa, hogy a jóvátételi számla valóban meghaladja a teljesítőképességét. A Rajna-vidéket is vissza akarta szerezni - írta a trónörökösnek 1923. július 23-án: "A német politika legfontosabb célja a német terület felszabadítása az idegen megszállás alól. Előbb a fojtogatót kell eltávolítanunk a torkunkról".
Néhány lépése azonban - például az, hogy nem volt hajlandó határozottan fellépni a sörcsarnoki puccs felelőseivel szemben - elidegenítette a szociáldemokratákat. Kiléptek a koalícióból, és 1923. november 23-án összeomlottak. Stresemann külügyminiszter maradt utódja, a centrista Wilhelm Marx kormányában. Élete hátralévő részében nyolc egymást követő kormányban maradt külügyminiszter, a jobbközép és a balközép kormányok között.
Külügyminiszterként Stresemann számos eredményt ért el. Első jelentős eredménye az 1924-es Dawes-terv volt, amely csökkentette Németország teljes jóvátételi kötelezettségét, és újjászervezte a Reichsbankot.
Miután Sir Austen Chamberlain brit külügyminiszter lett, brit garanciát akart Franciaországnak és Belgiumnak, mivel az angol-amerikai garancia megszűnt, mivel az Egyesült Államok nem volt hajlandó ratifikálni a versailles-i szerződést. Stresemann később ezt írta: "Chamberlain soha nem volt a barátunk. Első cselekedete az volt, hogy megpróbálta helyreállítani a régi antantot egy Németország ellen irányuló, Anglia, Franciaország és Belgium alkotta háromhatalmi szövetség révén. A német diplomácia katasztrofális helyzettel nézett szembe". Stresemann azt az elképzelést fogalmazta meg, hogy Németország garantálja nyugati határait, és ígéretet tett arra, hogy soha többé nem támadja meg Belgiumot és Franciaországot, valamint garanciát kapott Nagy-Britanniától, hogy Németország segítségére sietnek, ha Franciaország megtámadja őket. Németország ekkor még nem volt abban a helyzetben, hogy támadjon, ahogy Stresemann írta a trónörökösnek: "A Franciaországgal való katonai konfliktusról való lemondásnak csak elméleti jelentősége van, amennyiben nincs lehetőség a Franciaországgal való háborúra". Stresemann tárgyalt a locarnói szerződésekről Nagy-Britanniával, Franciaországgal, Olaszországgal és Belgiummal. A tárgyalások harmadik napján Stresemann elmagyarázta Németország követeléseit a francia külügyminiszter, Aristide Briand előtt. Ahogy Stresemann feljegyezte, Briand "majdnem leesett a kanapéról, amikor meghallotta a magyarázataimat". Stresemann azt mondta, hogy Németország egyedül nem hozhat áldozatokat a békéért; az európai országoknak át kell engedniük gyarmataikat Németországnak; a leszerelést ellenőrző bizottságnak el kell hagynia Németországot; a Rajna-vidék angol-francia megszállásának véget kell vetni; és Nagy-Britanniának és Franciaországnak le kell szerelnie, ahogyan Németország tette. A szerződéseket 1925 októberében írták alá Locarnóban. Németország először ismerte el hivatalosan az első világháború utáni nyugati határt, és garantálták a békét Franciaországgal, valamint ígéretet tettek a Népszövetségbe való felvételre és az utolsó szövetséges megszálló csapatok kiürítésére a Rajna-vidékről. Németország keleti határait csak Franciaország garantálta Lengyelországnak, általános egyezmény nem született.
Stresemann nem volt hajlandó hasonló szerződést kötni Lengyelországgal: "Nem lesz keleti Locarno" - mondta. Sőt, soha nem zárta ki az erőszak alkalmazását sem a versailles-i szerződés következtében lengyel fennhatóság alá került németországi keleti területek visszaszerzésére. Az ok a lengyel kormány által elkövetett vagy eltűrt, a volt német területeken élő német kisebbség elleni atrocitások voltak, lásd: és Hermann Rauschning. A Népszövetség 1928. december 15-i luganói ülésén Stresemann dühödt vádat fogalmazott meg Lengyelország ellen e bűnök miatt, amelyekről a Népszövetség jól tudott. Az elnök Aristide Briand francia külügyminiszter e beszéd után az ülést a következő szavakkal zárta le: "A Népszövetség soha nem szakíthatja meg a kisebbségi jogok szent támogatását".
A versailles-i hatalmakkal való megbékélés után Stresemann igyekezett eloszlatni a Szovjetunióval szembeni növekvő gyanakvást. Ezt mondta Nyikolaj Krestinszkijnek 1925 júniusában, amint azt naplója feljegyezte: "Azt mondtam, hogy addig nem jövök, hogy szerződést kössünk Oroszországgal, amíg a másik irányú politikai helyzetünk nem tisztázódik, mivel arra a kérdésre, hogy van-e szerződésünk Oroszországgal, nemleges választ akartam adni". Az 1926 áprilisában aláírt berlini szerződés megerősítette és megerősítette az 1922-es rapallói szerződést. 1926 szeptemberében Németországot a Biztonsági Tanács állandó tagjaként felvették a Népszövetségbe. Ez annak jele volt, hogy Németország gyorsan "normális" állammá vált, és biztosította a Szovjetuniót Németország őszinteségéről a berlini szerződésben. Stresemann így írt a trónörökösnek: "Mindazokat a kérdéseket, amelyek ma a német népet foglalkoztatják, egy ügyes szónok a Népszövetség előtt ugyanannyi bosszúsággá változtathatja az antant számára". Mivel Németországnak most már vétójoga volt a Liga határozatai ellen, engedményeket tudott kicsikarni más országoktól a lengyel határ módosításával vagy az Ausztriával való Anschluss-szal kapcsolatban, mivel más országoknak szükségük volt a szavazatára. Németország mostantól "az egész német kulturális közösség szószólójaként" léphetett fel, és ezzel provokálhatta a csehszlovákiai és lengyelországi német kisebbségeket.
Stresemann ezekért az eredményekért 1926-ban társnyertese volt a Nobel-békedíjnak.
Németország 1928 augusztusában aláírta a Kellogg-Briand-paktumot. Ebben lemondott a nemzetközi konfliktusok erőszakos megoldásáról. Bár a paktumot nem Stresemann javasolta, Németország csatlakozása sokakat meggyőzött arról, hogy a weimari Németországgal lehet tárgyalni. Ez az új felismerés nagyban hozzájárult az 1929. februári Young-tervhez, amely a német jóvátételfizetés további csökkentéséhez vezetett.
Gustav Stresemann sikere nagyban köszönhető barátságos személyiségének és a változásra való hajlandóságának. Számos befolyásos külföldivel volt szoros személyes barátságban. A legnevesebb Briand volt, akivel megosztotta a békedíjat.
Stresemann azonban semmilyen értelemben nem volt franciabarát. Elsősorban az foglalkoztatta, hogyan lehetne Németországot megszabadítani a versailles-i szerződés által Nagy-Britanniának és Franciaországnak előírt jóvátételi kötelezettségektől. Ennek érdekében az volt a stratégiája, hogy gazdasági szövetséget köt az Egyesült Államokkal. Az Egyesült Államok volt Németország fő élelmiszer- és nyersanyagforrása, valamint Németország egyik legnagyobb exportpiaca a feldolgozott termékek tekintetében. Németország gazdasági fellendülése tehát az USA érdeke volt, és ez ösztönözte az USA-t arra, hogy segítsen Németországnak megszabadulni a jóvátételi terhektől. A Dawes- és Young-terv ennek a stratégiának az eredménye volt. Stresemann szoros kapcsolatban állt Herbert Hooverrel, aki 1921-28 között kereskedelmi miniszter, 1929-től pedig elnök volt. Ez a stratégia figyelemre méltóan jól működött, amíg Stresemann halála után a nagy gazdasági világválság ki nem siklott.
A külügyminisztériumban töltött idő alatt Stresemann egyre inkább elfogadta a köztársaságot, amelyet eleinte elutasított. Az 1920-as évek közepére, miután nagyban hozzájárult a gyenge demokratikus rend (átmeneti) megszilárdításához, Stresemannra Vernunftrepublikaner (ésszerűen republikánus) néven tekintettek - olyasvalaki, aki elfogadta a köztársaságot mint a legkisebb rosszat, de szíve mélyén még mindig hűséges volt a monarchiához. A konzervatív ellenzék bírálta őt, amiért támogatta a köztársaságot, és túlságosan készségesen teljesítette a nyugati hatalmak követeléseit. Matthias Erzbergerrel és másokkal együtt Erfüllungspolitiker ("teljesítési politikus") néven támadták.
1925-ben, amikor először javasolt megállapodást Franciaországgal, világossá tette, hogy ezzel "szabad kezet kíván szerezni a keleti határok békés megváltoztatásának biztosítására, és [...] a keleti német területek későbbi bekebelezésére kíván összpontosítani". Ugyanebben az évben, miközben Lengyelország politikai és gazdasági válságban volt, Stresemann kereskedelmi háborút indított az ország ellen. Stresemann a lengyel válság eszkalálódását remélte, ami lehetővé tenné Németország számára, hogy visszaszerezze az első világháború után Lengyelországnak átengedett területeket, és azt akarta, hogy Németország nagyobb piacot szerezzen az ottani termékeinek. Ezért Stresemann elutasított minden olyan nemzetközi együttműködést, amely "idő előtt" helyreállította volna a lengyel gazdaságot. Egy brit javaslatra Stresemann így válaszolt a londoni német nagykövetnek: "[Lengyelország végleges és tartós feltőkésítését] addig kell halogatni, amíg az ország nem érett meg a kívánságainknak megfelelő határrendezésre, és amíg a saját pozíciónk nem elég erős". Stresemann levele szerint addig nem kerülhet sor rendezésre, "amíg [Lengyelország] gazdasági és pénzügyi szorongása el nem éri a szélsőséges szintet, és az egész lengyel politikai testet a tehetetlenség állapotába nem taszítja".
Gustav Stresemann 1929 októberében, 51 éves korában agyvérzésben halt meg. Hatalmas síremléke a berlini Luisenstadt temetőben, a Südsternben, Kreuzbergben található, és Hugo Lederer német szobrászművész alkotását tartalmazza. Stresemann hirtelen és korai halála, valamint "pragmatikusan mérsékelt" francia kollégája, Aristide Briand 1932-ben bekövetkezett halála és Briand utódjának, Louis Barthou-nak 1934-ben történt meggyilkolása vákuumot hagyott az európai államvezetésben, amely tovább billen a második világháború felé vezető lejtőn.
Gustavnak és Käthe-nek két fia született, Wolfgang és Joachim Stresemann.
