Grignard-reakció – definíció, mechanizmus és fő alkalmazások
A Grignard-reakció (ejtsd: /ɡriɲar/) egy olyan fémorganikus kémiai reakció, amelyben az alkil- vagy aril-magnézium-halogenidek (Grignard-reagensek) elektrofil szénatomokat támadnak meg, amelyek poláris kötésekben (például egy karbonilcsoportban, mint az alábbi példában) vannak jelen. A Grignard-reagensek nukleofilként viselkednek. A Grignard-reakció során szén-szén kötés jön létre. Megváltoztatja a reakciócentrum körüli hibridizációt. A Grignard-reakció fontos eszköz a szén-szén kötések kialakításában. Emellett szén-foszfor, szén-ón, szén-összetevő, szén-szilícium, szén-bór és egyéb szén-heteroatom kötések kialakítására is képes.
Áttekintés és jellemzők
A Grignard-reakció egy nukleofil fémorganikus addíciós reakció, amelyben az alkil- vagy aril-csoport közel carbanion-szerű karakterrel viselkedik. Az alkil komponens magas pKa értéke (pKa ≈ 45) hozzájárul ahhoz, hogy a Grignard-reagensek erős bázisként és nukleofilként működjenek, és gyakran irreverzibilis lépéseket eredményeznek a szerves transzformációkban. A Grignard-reagensek oldatban gyakran éter-komplexek formájában fordulnak elő, vagyis magnézium-klaszterek részeként stabilizálja az oldószer az aktív fázist.
Mechanizmus (röviden)
- Előállítás: Az R–X (alkil- vagy aril-halogenid) és fémes Mg között beáll egy oxidatív beszúrás (insertion), amely R–Mg–X jellegű fémorganikus vegyületet ad.
- Nukleofil addíció: A Grignard-reagens a szénnukleofil szerepét betöltve megtámadja az elektrofil centrumot (pl. C=O), és alkoxid intermediátumot képez.
- Munka‑up / protonálás: A keletkezett alkoxidot savas munkauppal (pl. víz vagy híg sav) protonálva kapjuk a végtermékként előálló alkoholt.
Formálisan tehát a reakció lépései: R–X + Mg → R–Mg–X; R–Mg–X + R'–C(=O)– → R–C(OMgX)–R' → munkaup → R–C(OH)–R'.
Előkészítés és reakciókörülmények
- Oldószerek: Száraz éterek (pl. dietil-éter) vagy tetrahidrofurán (THF) a leggyakoribbak, mert koordinálják és stabilizálják a magnéziumot. Víz vagy protikus oldószerek kizárólag tilosak.
- Inert atmoszféra: A reakciót általában nitrogén- vagy argonatmoszférában végzik a nedvesség és az oxigén kizárására.
- Magnéziumaktiválás: A magnézium felületét gyakran aktiválni kell (pl. forrasztólánggal történő szárítás, jód hozzáadása, mechanikai dörzsölés, ultrahang vagy speciális Rieke‑mangán technika), mert a Mg-oxidréteg gátolhatja az induló beszúrást.
- Hőmérséklet és biztonság: Az R–Mg–X képződése és a nukleofil addíció sok esetben erősen exoterm; a hőmérséklet szabályozása és lassú adagolás gyakran szükséges, különösen nagyobb léptékben.
Fő szintetikai alkalmazások
- Karbonilok addíciója: Aldehidek és ketonok nukleofil támadása után szekunder vagy tercier alkoholok keletkeznek (attól függően, melyik reagál).
- Eszterek, savanhidridek: Eszterekkel két ekvivalens Grignard-reagens reagálva tercier alkoholokat adhatnak (első lépés: kétszeres alkoxi intermedier képződése, majd munkaup).
- CO2-fogás: Grignard-reagensek szén-dioxidot megtámadva karboxilátot adnak, savas munkauppal elsődleges karbonsav lesz.
- Epoxidok nyitása: Grignard-reagenssel nyitott epoxid esetén a támadási helytől függően hosszabb láncú alkoholok keletkeznek (regio- és stereokontrolltól függően).
- Nitrilek átalakítása: Nitrilek Grignard-reagenssel reagálva imino‑alkoxid intermediátumot adnak, hidrolízissel ketonokhoz vezetnek.
- Szén–szén és szén–heteroatom kötések: A Grignard-reagensek széles skálán alkalmazhatóak új szén‑szén kötések kialakítására, de alkalmasak más heteroatomokhoz kapcsolódó kötések létrehozására is.
Korlátok, mellékreakciók és elővigyázatosság
- Protonok és protikus funkciók: A Grignard-reagensek gyorsan elpusztulnak vízzel, alkoholokkal, amidokkal, karbonsavakkal, nyilvánvalóan minden olyan csoporttal, amely protont szolgáltat. Ezért a kiinduló anyagoknak és oldószereknek száraznak kell lenniük.
- Reakció az oldószerrel: Egyes oldószerek is reagálhatnak; például protikus adalékok jelenléte vagy erősen elektronvonzó csoportok jelenléte mellékreakciókat okozhatnak.
- Schlenk‑egyenlet: A R–Mg–X rendszer egyensúlyban lehet más magnézium‑típusokkal (pl. R2Mg és MgX2), ami befolyásolja a reagens reaktivitását és szelektivitását.
- Oldalfelületi és radikális mellékreakciók: A magnézium oxidrétege vagy szennyeződések időnként radikális pályát vagy redukciós melléktermékeket eredményezhetnek, például redukált alkántípusú termékeket (Wurtz‑szerű coupling ritkán előfordulhat).
- SN2‑korlát: Az alkil‑halogenidekkel történő, tisztán SN2 mechanizmussal szén‑szén kötés kialakítása bizonyos esetekben problémás lehet; ezért a Grignard előállítása és alkalmazása nem mindig a legegyszerűbb módja két alkilcsoport összekapcsolásának.
Variánsok és alternatívák
Ha a Grignard‑feltételek nem megvalósíthatók, gyakran alkalmaznak más organometallikus reagenseket, például organolitium vegyületeket (erősebbek, de még érzékenyebbek), organokadmium vagy organokupán (Gilman) reagenst (szelektívebb szén‑szén kapcsolódásokhoz), illetve korszerűebb katalitikus kereszt‑kötésépítő módszereket (pl. átmenetifém‑katalizált cross-couplingek) a problémás kapcsolatok létrehozására.
Gyakorlati tanácsok
- Mindig használjon száraz üvegedényt és inert gázt; a pipetták, üvegelemek előzetes szárítása és az anhidrikus oldószerek alkalmazása alapfeltétel.
- Kismértékű indító adalékok (pl. jodid) vagy mechanikai aktiválás segíthetik a magnézium beszúrásának beindítását.
- Nagyobb léptékben különös gondot kell fordítani a hőkezelésre és a lassú adagolásra; a Grignard‑reagensek exotherm módon keletkeznek és reagálnak.
Történeti megjegyzés
François Auguste Victor Grignard fedezte fel a Grignard-reakciókat és -reagenseket. Ezek a francia kémikusról (Nancyi Egyetem, Franciaország) kapták a nevüket, aki 1912-ben kémiai Nobel-díjat kapott ezért a munkájáért. A felfedezés óta a Grignard‑reakció a szerves szintézis egyik alapeszközévé vált, különösen a szén–szén kötésképzés terén.
Egy karbonilvegyület oldatát hozzáadjuk egy Grignard-reagenshez. (Lásd az alábbi galériát)
Reakciómechanizmus
A Grignard-reagens addíciója egy karbonilhoz jellemzően egy hattagú gyűrű átmeneti állapotán keresztül történik.
A sztérikusan akadályozott Grignard-reagensek esetében azonban a reakció egyelektron-átadással is végbemehet.
A Grignard-reakciók nem működnek víz jelenlétében; a víz hatására a reagens gyorsan bomlik. Ezért a legtöbb Grignard-reakciót oldószerekben, például vízmentes dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban (THF) végzik, mivel ezekben az oldószerekben az oxigén stabilizálja a magnéziumreagenseket. A reagens a légkörben jelen lévő oxigénnel is reagálhat. Ezáltal egy oxigénatom kerül a szénbázis és a magnézium-halogenidcsoport közé. Általában ezt a mellékreakciót korlátozhatja, hogy az illékony oldószergőzök kiszorítják a levegőt a reakcióelegy fölül. A vegyészek azonban nitrogén- vagy argonlégkörben is elvégezhetik a reakciókat. A kis léptékű reakciókban az oldószergőzöknek nincs elég helyük ahhoz, hogy megvédjék a magnéziumot az oxigéntől.
Grignard-reagens előállítása
A Grignard-reagensek egy alkil- vagy arilhalogenid magnéziumfémre gyakorolt hatására keletkeznek. A reakciót a szerves halogenidnek a magnézium éterben lévő szuszpenziójához történő hozzáadásával hajtják végre, amely a szerves magnéziumvegyület stabilizálásához szükséges ligandumokat biztosítja. Tipikus oldószerek a dietil-éter és a tetrahidrofurán. Az oxigén és a protikus oldószerek, mint például a víz vagy az alkoholok nem kompatibilisek a Grignard-reagensekkel. A reakció egyetlen elektronátvitel útján megy végbe.
R-X + Mg → R-X-- + Mg-+
R-X-- → R- + X-
X- + Mg-+ → XMg-
R- + XMg- → RMgX
A Grignard-reakciók gyakran lassan indulnak. Először is van egy indukciós időszak, amely során a reaktív magnézium ki van téve a szerves reagenseknek. Ezt az indukciós időszakot követően a reakciók erősen exotermek lehetnek. Az alkil- és aril-bromidok és -jodidok gyakori szubsztrátok. A kloridokat is használják, de a fluoridok általában nem reagálnak, kivéve a speciálisan aktivált magnéziummal, például a Rieke-magnéziummal.
Számos Grignard-reagens, például metilmagnézium-klorid, fenil-magnézium-bromid és allylmagnézium-bromid a kereskedelemben tetrahidrofurán vagy dietil-éter oldatban kapható.
A Schlenk-egyensúlyt alkalmazva a Grignard-reagensek különböző mennyiségű diorgano-magnéziumvegyületeket képeznek (R = szerves csoport, X = halogenid):
2 RMgX
R2Mg + MgX2
Beavatás
Számos módszert fejlesztettek ki a lassan induló Grignard-reakciók beindítására. Ezek a módszerek gyengítik a magnéziumot borító MgO réteget. A magnéziumot kiteszik a szerves halogenidnek, hogy elinduljon a reakció, amely a Grignard-reagens előállítását eredményezi.
A mechanikai módszerek közé tartozik az Mg-darabok helyben történő aprítása, a gyors keverés vagy a szuszpenzió ultrahanggal (szonikálás) történő keverése. A jód, a metil-jodid és az 1,2-dibróm-etán általánosan alkalmazott aktiválószerek. A vegyészek azért használják az 1,2-dibróm-etánt, mert hatása az etilénbuborékok megfigyelésével nyomon követhető. Emellett a melléktermékek ártalmatlanok:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
Az ezen aktiválószerek által felhasznált Mg mennyisége általában jelentéktelen.
Egy kis mennyiségű higany-klorid hozzáadása amalgámosítja a fém felületét, és lehetővé teszi a reakciót.
Ipari termelés
A Grignard-reagenseket az iparban helyben történő felhasználásra vagy értékesítésre állítják elő. A fő probléma, akárcsak a bench-scale méreteknél, a beindítással kapcsolatos. A Grignard-reagens egy korábbi tételének egy részét gyakran használják iniciátorként. A Grignard-reakciók exotermikusak; ezt az exotermikus jelleget figyelembe kell venni, amikor a reakciót a laboratóriumból a gyártóüzembe léptetik át.
Grignard-reagensek reakciói
Reakciók karbonilvegyületekkel
A Grignard-reagensek számos karbonilszármazékkal reagálnak.
A leggyakoribb alkalmazás az aldehidek és ketonok alkilezése, mint ebben a példában:
Vegyük észre, hogy az acetál funkció (egy maszkolt karbonil) nem lép reakcióba.
Az ilyen reakciók általában vízalapú (vizes) savas feldolgozással járnak, bár ez ritkán szerepel a reakciótervekben. Azokban az esetekben, amikor a Grignard-reagens prokirális aldehidhez vagy ketonhoz adódik, a Felkin-Anh-modell vagy a Cram-szabály általában meg tudja jósolni, hogy melyik sztereoizomer fog kialakulni.
Reakciók más elektrofilekkel
Ezenkívül a Grignard-reagensek elektrofilekkel is reagálnak.
Egy másik példa a szalicilaldehid előállítása (a fenti képen nem látható). Először a brómetán reagál Mg-gal éterben. Másodszor, fenol THF-ben a fenolt Ar-OMgBr-rá alakítja át. Harmadszor, benzolt adunk hozzá paraformaldehid por és trietilamin jelenlétében. Negyedszer az elegyet desztilláljuk az oldószerek eltávolítására. Ezután 10%-os HCl-t adunk hozzá. A szalicilaldehid lesz a fő termék, amíg minden nagyon száraz és inert körülmények között van. A reakció brómetán helyett jodoetánnal is működik.
B, Si, P, Sn kötések kialakulása
A Grignard-reagens nagyon hasznos a szén-heteroatom kötések kialakítására.
Szén-szén-kapcsolási reakciók
A Grignard-reagens is részt vehet a kapcsolási reakciókban. Például a nonil-magnézium-bromid metil-p-klór-benzoáttal reagál p-nonil-benzoesavvá, Tris(acetilacetonato)vas(III), gyakran Fe(acac)3 jelképezve, jelenlétében, NaOH-val történő feldolgozás után az észter hidrolízisére, az alábbiak szerint. A Fe(acac)3 nélkül a Grignard-reagens az észtercsoportot az arilhalogeniddel szemben támadná meg.
Arilhalogenidek aril-Grignarddal történő kapcsolásához a nikkel-klorid tetrahidrofuránban (THF) szintén jó katalizátor. Ezen kívül hatékony katalizátor az alkil-halogenidek kapcsolásaihoz a dilítium-tetraklór-kuprát (Li2CuCl4), amelyet lítium-klorid (LiCl) és réz(II)-klorid (CuCl2) THF-ben történő keverésével állítanak elő. A Kumada-Corriu-kapcsolás révén [szubsztituált] sztirolokhoz juthatunk.
Oxidáció
A Grignard-reagens oxidációja oxigénnel egy gyökös köztes vegyületen keresztül magnézium-hidroperoxiddá alakul. Ennek a komplexnek a hidrolízise hidroperoxidokat eredményez, és egy további ekvivalens Grignard-reagenssel történő redukciója alkoholt ad.
A Grignardok oxigénnel való reakciója alkén jelenlétében etilénnel elnyújtott alkoholt eredményez. Ezek hasznosak nagyobb vegyületek szintézisében. Ehhez a módosításhoz aril vagy vinil Grignard-reagensek szükségesek. Csak a grignard és az alkén hozzáadása nem eredményez reakciót, ami azt mutatja, hogy az oxigén jelenléte elengedhetetlen. Az egyetlen hátránya, hogy a reakcióban legalább két Grignard-reagens-egyenértékre van szükség. Ezt egy kettős Grignard-rendszer alkalmazásával lehet megoldani egy olcsó redukáló Grignard-reagenssel, például n-butilmagnézium-bromiddal.
Nukleofil alifás szubsztitúció
A Grignard-reagensek nukleofil alifás szubsztitúciókban nukleofil nukleofilek, például alkil-halogenidekkel, az ipari Naproxen-gyártás egyik kulcsfontosságú lépése során:
Kiküszöbölés
A Boord-olefinszintézisben a magnézium hozzáadása bizonyos β-haloéterekhez az alkén eliminációs reakcióját eredményezi. Ez a reakció korlátozhatja a Grignard-reakciók hasznosságát.
Grignard-bomlás
A Grignard-bomlás egy időben a szerkezetazonosítás (elucidáció) eszköze volt, amelyben a HetBr heteroaril-bromidból képződő Grignard RMgBr vízzel Het-H (hidrogénatomra cserélt bróm) és MgBrOH reakcióba lép. Ez a hidrolízis módszer lehetővé teszi a halogénatomok számának meghatározását egy szerves vegyületben. A modern használatban a Grignard-bontást bizonyos triacilglicerinok kémiai analízisére használják.
Ipari felhasználás
A Grignard-reakcióra példa a tamoxifen ipari előállításának egyik kulcsfontosságú lépése. (A tamoxifent jelenleg nőknél az ösztrogénreceptor-pozitív mellrák kezelésére használják.):
Galéria
· 
Lombikra helyezett magnéziumforgácsok.
· 
THF-fel fedjük, és egy kis jódot adunk hozzá.
· 
Melegítés közben alkil-bromid oldatot adtunk hozzá.
· 
Az adalékolás befejezése után az elegyet egy ideig melegítettük.
· 
A Grignard-reagens képződése befejeződött. A lombikban még mindig maradt egy kis mennyiségű magnézium.
· 
Az így elkészített Grignard-reagens 0 °C-ra hűtésre került a karbonilvegyület hozzáadása előtt. Az oldat zavarossá vált, mivel a Grignard-reagens kicsapódott.
· 
A Grignard-reagenshez hozzáadtuk a karbonilvegyület oldatát.
· 
Az oldatot szobahőmérsékletre melegítettük. A reakció befejeződött.
Kapcsolódó oldalak
- Wittig-reakció
- Barbier reakció
- Bodroux-Chichibabin aldehid szintézis
- Fujimoto-Belleau reakció
- Organolitium-reagensek
- Sakurai reakció
Kérdések és válaszok
K: Mi az a Grignard-reakció?
V: A Grignard-reakció olyan fémorganikus kémiai reakció, amelyben alkil- vagy aril-magnézium-halogenidek (Grignard-reagensek) támadják meg a poláris kötésekben lévő elektrofil szénatomokat.
K: Milyen típusú kötést hoz létre a Grignard-reakció?
V: A Grignard-reakció szén-szén kötést hoz létre.
K: Milyen más típusú kötések hozhatók létre a Grignard-reakcióval?
V: A Grignard-reakcióval szén-foszfor, szén-ón, szén-szilícium, szén-bór és egyéb szén-heteroatom kötések is kialakulhatnak.
K: Hogyan befolyásolja az alkil komponens magas pKa értéke a Grignard-reakciót?
V: Az alkil-komponens magas pKa értéke (pKa = ~45) irreverzibilissé teszi a reakciót.
K: Milyen típusú addíciós reakciókban vesznek részt a Grignard-reagensek?
V: A Grignard-reagensek nukleofil fémorganikus addíciós reakciókban vesznek részt.
K: Milyen hátrányai vannak a Grignard-reagensek használatának? V: A Grignard-reagensek használatával kapcsolatos hátrányok közé tartozik a protikus oldószerekkel, például vízzel és savas protonokkal rendelkező funkciós csoportokkal, például alkoholokkal és aminokkal való reakcióképességük; a légköri nedvességre való érzékenység; és a szén-szén kötések kialakításának nehézsége az alkil-halogenidekkel való SN2 mechanizmusú reakció során.
K: Ki fedezte fel a Grigand-reakciót és a reagenseket?
V: A Griand-reakció és -reagens felfedezését Franחois Auguste Victor Griand francia kémikusnak tulajdonítják, aki ezért a munkáért 1912-ben kémiai Nobel-díjat kapott.
