Telomeráz és telomerek: definíció, működés és szerep az öregedésben

Telomeráz és telomerek: mi a szerepük az öregedésben — definíció, működés, kutatások és a telomerek kapcsolata a sejtosztódással és a rákkal.

A telomeráz egy RNS-fehérje, amely egy enzim, pontosabban egy reverz transzkriptáz típusú RNS–fehérje komplex. A telomeromer DNS-szekvencia ismétlődéseket ("TTAGGG" minden gerincesben) ad a kromoszóma végeihez, a telomer régiókban. Ezek az ismétlődő, nem kódoló nukleotid-sorozatok védik a fontos genetikai információt az elvesztéstől és megakadályozzák a kromoszómatörésekhez vagy hibás újraegyesülésekhez vezető végi kötések (fúziók) kialakulását.

Szerkezet és működés

A telomeráz két fő összetevőből áll: egy fehérjeből (TERT — telomeráz reverz transzkriptáz) és egy beépített RNS-sablonból (TERC), amelyről a hozzáadandó telomer-szakasz szekvenciáját másolja. A telomeráz így képes a DNS 3' végéhez új ismétlődéseket hozzáadni, kompenzálva az úgynevezett vég-replikációs problémából eredő rövidülést. A mozgáslépések röviden:

• az RNS-sablon illeszkedik a rövidült telomer 3' végéhez,
• a TERT a sablon alapján új nukleotidokat épít be reverz transzkriptáz aktivitással,
• ezután a normál DNS-polimeráz folytatja a komplementer szál pótlását, illetve a telomer további feldolgozása (pl. t-loop képződés) történik.

Telomerek szerkezete és védelme

A telomerek nem csupán egyszerű ismétlődő szekvenciákból állnak: speciális fehérjecsoport, a shelterin-komplex (például TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1) veszi körül őket, és védi a kromoszóma végét úgy, hogy a véget „kikaparja” a sejten belüli DNS-károsodás-észlelő mechanizmusok elől. A telomerek gyakran t-loop alakzatot képeznek, ami tovább növeli a védelem hatékonyságát.

Miért rövidülnek a telomerek?

Minden egyes sejtosztódásnál a kromoszóma másolása során a replikációs gépezet nem tudja teljesen lemásolni a lineáris DNS végét — ezért a kromoszóma minden másolásakor általában kb. 50–200 bázispár veszhet el a telomerekből. Emiatt a telomerek folyamatosan rövidülnek, ha nincs aktív telomeráz.

Hol aktív a telomeráz és miért fontos ez?

A telomeráz aktivitása erősen szabályozott:

• magas aktivitás jellemző a csírasejékre, ivarsejékre és bizonyos őssejtekre — ez megőrzi a hosszú telomereket és biztosítja a korlátlan osztódási képességet ezeken a vonalakon;
• szomatikus (differenciálódott) sejtek többségében a telomeráz aktivitása alacsony vagy kimutathatatlan, ezért ezek a sejtek osztódással fokozatosan elvesztik telomereiket;
• a rákos sejtek jelentős része reaktiválja a telomerázt vagy alternatív, rekombináció alapú mechanizmust (ALT — alternative lengthening of telomeres), így képesek „meghosszabbítani” telomereiket és korlátlan osztódásra szert tenni.

Kapcsolat az öregedéssel és betegségekkel

Az öregedés és a telomerek közötti kapcsolatot először Alekszej Olovnyikov vetette fel 1973-ban, amikor megjósolta a vég-replikációs problémát és annak lehetséges következményeit. Azóta a kutatások kimutatták, hogy a rövidülő telomerek hozzájárulnak a sejtek replicatív öregedéséhez (senescence), az immunrendszer funkciócsökkenéséhez és bizonyos korai öregedési szindrómákhoz (például dyskeratosis congenita). A telomer rövidülés összefüggésbe hozható krónikus betegségekkel is, például idiopathiás tüdőfibrózissal és bizonyos csontvelőelégtelenségekkel.

Ugyanakkor fontos hangsúlyozni, hogy a telomerek állapota csak az öregedés egyik tényezője: az öregedés komplex, több összetevős folyamat, amelyet genetikai, környezeti és anyagcsere-faktorok is befolyásolnak.

Történeti megjegyzések

A telomeráz felfedezését Carol Greider és Elizabeth Blackburn végezte 1984-ben a Tetrahymena ciliátában. Greider és Blackburn Jack Szostakkal együtt 2009-ben kapta meg felfedezéséért az élettani vagy orvosi Nobel-díjat. Olovnyikov korábbi elméleti jóslata pedig inspirálta a későbbi kísérleti munkákat.

Kutatás és terápiás megközelítések

A telomerázhoz kapcsolódó kutatásoknak két ellentétes terápiás iránya van:

• telomeráz-inhibíció a rák kezelésére: mivel a legtöbb daganat a telomerázra támaszkodik a korlátlan osztódáshoz, a telomeráz gátlása (például imetelstat nevű molekulákkal) csökkentheti a tumor növekedését; ez a megközelítés azonban időigényes, mert a telomereket fokozatosan kell „lecsökkenteni” ahhoz, hogy a daganat sejtjei elpusztuljanak;
• telomeráz-aktiválás az öregedés vagy degeneratív betegségek kezelésére: előzetes állatkísérletekben a telomeráz aktiválása javította bizonyos szövetek regenerációját és meghosszabbította az egészséges élettartamot, ugyanakkor a daganatkockázat növekedése miatt ez kockázatos lehet emberekben. A piacon megjelentek táplálékkiegészítőként hirdetett telomeráz-aktivátorok is (például TA-65), de hatásosságuk és biztonságosságuk még vitatott és nem egyértelműen igazolt klinikai bizonyítékokon alapul.

Módszerek a telomerek és a telomeráz vizsgálatára

A telomérhossz és a telomeráz-aktivitás mérésére több módszer létezik:

• Southern blot alapú terminal restriction fragment (TRF) analízis — klasszikus módszer, amely a telomérhossz eloszlását mutatja;
• qPCR-alapú módszerek — gyors, sok mintát kezelhető módszer relatív telomérhossz-meghatározásra;
• Q-FISH — kromoszómális szinten, fluoreszcens festéssel történő mérés;
• TRAP (telomeric repeat amplification protocol) — a telomeráz aktivitás kimutatására szolgáló enzymatikus vizsgálat.

Összefoglalás

A telomerák és a telomeráz kulcsfontosságú szerepet játszanak a kromoszómák integritásának megőrzésében, a sejtek osztódási korlátainak szabályozásában és összefüggnek az öregedési folyamatokkal és a daganatos betegségekkel. A terület intenzív kutatás alatt áll: a telomeráz mechanizmusának jobb megértése új terápiás lehetőségekhez vezethet, de a kezelési stratégiáknak egyaránt számolniuk kell a potenciális előnyökkel és a daganatkockázattal.

Kérdések és válaszok

K: Mi az a telomeráz?

K: Mik azok a telomerek?

K: Mi a telomerek funkciója?

K: Ki jósolta meg először a telomerek rövidülésének kompenzációs mechanizmusát?

K: Ki fedezte fel a telomerázt?

K: Miért kaptak Greider, Blackburn és Szostak díjat?

Keresés betűvel