Phillip Sharp – Nobel-díjas genetikus, a génsplicing felfedezője
Phillip Allen Sharp (született 1944. június 6-án) amerikai genetikus és molekuláris biológus, aki korszakalkotó munkájával megváltoztatta a génekről és az RNS-ről alkotott képünket.
Ő fedezte fel a génsplicinget, és 1993-ban Richard Robertsszel közösen kapta meg az élettani vagy orvosi Nobel-díjat "annak felfedezéséért, hogy az eukariótákban a gének nem összefüggő láncok, hanem intronokat tartalmaznak, és hogy a pre-messenger RNS splicingje az intronok törlése érdekében különböző módon történhet, így ugyanazon DNS-szekvenciából különböző fehérjék keletkeznek".
Korai élet és tudományos képzés
Sharp a Kentucky állambeli Falmouthban született. Az Illinois-i Urbana-Champaign-i Egyetemen 1969-ben kémiai doktori fokozatot szerzett. Doktori tanulmányai befejezése után 1971-ig a Kaliforniai Technológiai Intézetben dolgozott, ahol James Watson vezetésével a Cold Spring Harbor Laboratóriumban plazmidokat, később pedig emberi sejtekben történő génexpressziót tanulmányozott.
Tudományos áttörés: a génsplicing felfedezése
1977-ben Sharp és munkatársai függetlenül más csoportoktól kimutatták, hogy egyes eukarióta gének nem folyamatos, összefüggő DNS-szakaszokból állnak, hanem intronok és exonok váltakozásából. Ezt a szerkezetet molekuláris összehasonlításokkal és úgynevezett R-hurok (R-loop) képalkotási módszerekkel, továbbá elektronmikroszkópos vizsgálatokkal bizonyították: a mRNS és a gén DNS-e közti illesztéskor a „kimaradt” intronok hurkokat hoztak létre, ami közvetlen vizuális bizonyítékot adott a szeparált exonok és intronok létezésére.
A felfedezés azt is megmutatta, hogy a pre-messenger RNS feldolgozása során az intronok eltávolítása (splicing) különböző módokon történhet, ez a variábilis vagy alternatív splicing mechanizmus a genom által kódolt fehérjekészlet sokszínűségét növeli — ugyanabból a DNS-szekvenciából több különböző fehérje jöhet létre. Ennek óriási következményei voltak a génreguláció, a fejlődésbiológia és a betegségek molekuláris hátterének megértésében.
Hatás és gyakorlati következmények
- A génsplicing felfedezése alapvetően megváltoztatta a genetika és a molekuláris biológia alapelveit, és új irányokat nyitott a génkifejeződés szabályozásának kutatásában.
- Az alternatív splicing szerepét ma már számos emberi betegségben ismerik fel: egyes öröklődő és szerzett betegségek, valamint a daganatok molekuláris hátterében is fontos szerepe lehet.
- A splicing mechanizmusainak megértése alapot adott terápiás megközelítéseknek, például antiszensz oligonukleotidoknak és egyéb splicing-moduláló gyógyszereknek.
Akadémiai és vezetői pálya
1974-ben Salvador Luria biológus állást ajánlott neki az MIT-nél. 1985-től 1991-ig az MIT Rákkutatási Központjának (ma Koch Intézet az Integratív Rákkutatásért) igazgatója volt, 1991-től 1999-ig a biológia tanszék vezetője, 2000-től 2004-ig pedig a McGovern Institute for Brain Research igazgatója volt. Pályafutása során számos doktori hallgatót és posztdoktori kutatót mentorált, és fontos szerepet játszott a molekuláris biológia oktatásában és intézményi fejlesztésében.
Elismerések és örökség
A Nobel-díjon kívül Sharp munkáját széles körben elismerték a tudományos közösségben; felfedezése tartós hatással volt a modern biológiára és orvostudományra. Kutatásai segítségével ma jobban értjük, hogyan alakítja a génkifejeződés a sejtek működését, hogyan járul hozzá a fejlődéshez és a betegségekhez, és milyen lehetőségek adódnak terápiás beavatkozásokra.
Személyes vonatkozások
Sharp aktív szereplő maradt a tudományos életben nyugdíjba vonulása után is: előadásokat tart, szakmai tanácsokat ad, és részt vesz különböző tudományos kezdeményezésekben. Munkássága és tanítványainak generációi révén öröksége tovább él a molekuláris biológia kutatásában és alkalmazásaiban.
Work
Régebben úgy gondolták, hogy a DNS minden egyes génje egyetlen fehérjét kódol egy folytonos csíkban. 1997-ben Sharp és Roberts egymástól függetlenül rájöttek, hogy a gének szegmensekre oszlanak, amelyeket később az RNS-feldolgozás során egyesítenek.
Sharp és Roberts bebizonyította, hogy a kódoló DNS-t nem kódoló DNS-szakaszok választják el egymástól. A kódoló szakaszok az exonok, a nem kódoló szakaszok pedig az intronok.
Továbbá kiderült, hogy ez a szerkezet minden magasabb rendű szervezetben előfordul. Forradalmi jelentőségű volt az a felfedezés, hogy egy gén a genetikai anyagban több, egymástól elkülönülő és különálló szegmensként is jelen lehet.
Sharp munkájának második része a génosztás és génsplicing területén folyt. Ez azt jelenti, hogy egy kódoló szekvenciából darabokat vágnak ki, illetve darabokat adnak hozzá. Ezáltal egy olyan fehérje jön létre, amely az eredeti változattól eltérően működik.
Javasolt hatás az evolúcióra
Ez a fajta struktúra rugalmasabb válaszokat adhat a környezeti változásokra, és így felgyorsíthatja az evolúciót. Ez a struktúra számos öröklött genetikai hibáért is felelős lehet.
Íme, a Karolinska Intézet Nobel-közgyűlésének Nobel-díjas professzorának, Bertil Daneholtnak a Nobel-bemutató beszédének egy fontos része:
"Korábban úgy vélték, hogy a gének elsősorban a genetikai anyagban bekövetkező apró, diszkrét változások felhalmozódása révén fejlődnek. Mozaikos génszerkezetük azonban lehetővé teszi a magasabb rendű szervezetek számára, hogy a géneket más, hatékonyabb módon is átstrukturálják. Az evolúció során ugyanis a génszegmensek - a mozaik egyes darabjai - átcsoportosulnak a genetikai anyagban, ami új mozaikmintákat és ezáltal új géneket hoz létre. Feltehetően ez az átrendeződési folyamat magyarázza a magasabb rendű szervezetek gyors evolúcióját".
Kérdések és válaszok
K: Miről ismert Phillip Allen Sharp?
V: Phillip Allen Sharp amerikai genetikus és molekuláris biológus, aki a génsplicing felfedezője volt, és 1993-ban Richard Roberts-szel megosztva kapta az élettani vagy orvosi Nobel-díjat "annak felfedezéséért, hogy az eukariótákban a gének nem összefüggő láncok, hanem intronokat tartalmaznak, és hogy a pre-messenger RNS splicingje az intronok törlése érdekében különböző módon történhet, így ugyanabból a DNS-szekvenciából különböző fehérjék keletkeznek".
K: Hol született Phillip Allen Sharp?
V: Phillip Allen Sharp a Kentucky állambeli Falmouthban született.
K: Mikor fejezte be a doktori tanulmányait?
V: 1969-ben az Illinois-i Urbana-Champaign-i Egyetemen szerezte meg a PhD fokozatot kémiából.
K: Milyen kutatásokat végzett a PhD befejezése után?
V: A PhD befejezése után 1971-ig a Kaliforniai Technológiai Intézetben dolgozott, ahol James Watson vezetésével a Cold Spring Harbor Laboratóriumban plazmidokat, később pedig emberi sejtekben történő génexpressziót tanulmányozott.
K: Hogyan került az MIT-re?
V: 1974-ben Salvador Luria biológus felajánlott neki egy állást az MIT-nél.
K: Milyen pozíciókat töltött be Philip az MIT-nél?
V: 1985 és 1991 között az MIT Rákkutatási Központjának (ma Koch Intézet az Integratív Rákkutatásért) igazgatója volt; 1991 és 1999 között a biológia tanszék vezetője; 2000 és 2004 között pedig a McGovern Institute for Brain Research igazgatója.
