A Santa Fe Trail egy 19. századi közlekedési útvonal volt Észak-Amerika középső részén. A Missouri állambeli Independence-t és az új-mexikói Santa Fe-t kötötte össze. Úttörője 1821-ben William Becknell volt. A Santa Fe Trail fontos kereskedelmi útvonal volt egészen a vasút 1880-as Santa Fe-i bevezetéséig. Santa Fe közel volt a Mexikóvárosból érkező kereskedelmet szállító El Camino Real de Tierra Adentro végéhez.
Az útvonalnak több változata alakult ki az évtizedek során; a legismertebbek a Mountain Route (a hegyvidéki változat, amely többnyire biztonságos vízforrásokhoz és hegyi átjárókhoz igazodott) és a Cimarron Route (rövidebb, de vízben szegény és veszélyes szakaszokra vezető útvonal). A karavánok általában szekerekkel, öszvérekkel és lovakkal közlekedtek, és gyakran száz vagy több járműből álló sereggé tömörültek, hogy védelmet nyújtsanak a rablások és támadások ellen.
Az útvonal megkerülte az északi szélét, és áthaladt Comancheria északnyugati sarkán, a komancsok területén.A komancsok fizetséget követeltek azért, hogy az emberek használhassák az ösvényt. A komancsok délebbre, Mexikóban folytatott portyázásaik elszigetelték Új-Mexikót. Ezáltal a terület még inkább függővé vált az amerikai kereskedelemtől. A komancsok így állandó lóutánpótláshoz jutottak. Az 1840-es évekre az Arkansas folyó völgyében az ösvények forgalma olyan nagy volt, hogy a bölénycsordák nem tudták elérni a fontos szezonális legelőket. Ez hozzájárult a hanyatlásukhoz, ami viszont felgyorsította a komancsok hatalmának hanyatlását a régióban. Az ösvényt használták az 1846-os mexikói-amerikai háború idején az Egyesült Államok Új-Mexikóba való betörésének útvonalaként.
Gazdasági szempontból a Santa Fe Trail döntő szerepet játszott az Egyesült Államok és a Mexikóhoz tartozó Új-Mexikó közötti kereskedelemben. A missouri kereskedők amerikai gyártmányú árukat — ruházatot, vasárukat, eszközöket, lőfegyvereket és egyéb fogyasztási cikkeket — vittek Santa Fe-be, cserébe pedig jószágot, lovakat, öszvéreket, prémeket és ezüstöt hoztak vissza. A nagy karavánok és az intenzív árucsere hozzájárultak Új-Mexikó gazdasági kapcsolódásához az Egyesült Államok belső piacához.
Katonai és logisztikai szerepe miatt az útvonal mentén több erőd és katonai poszt épült a védelmi feladatok ellátására és a kereskedelmi forgalom biztosítására, például Fort Leavenworth, Fort Larned és Fort Union. A Santa Fe Trail stratégiai jelentőségét mutatja, hogy a 19. század közepén és második felében a hadsereg is rendszeresen használta csapatmozgásokhoz és utánpótláshoz. A polgárháború alatt az útvonal mindkét fél számára fontos volt a területi ellenőrzés és katonai műveletek szempontjából.
Miután az Egyesült Államok elfoglalta a délnyugatot a mexikói-amerikai háborút követően, az ösvény segített megnyitni a régiót az új települések számára. Fontos volt az USA terjeszkedése szempontjából az általa elfoglalt területeken. A telepesek, kereskedők és a katonai egységek révén fokozatosan kiépültek állandó települések, kereskedelmi központok és infrastruktúra.
Az 1870–1880-as évek vasúti fejlesztései végül elavulttá tették a hosszú kocsivonulásokat: a vasút megérkezése gyors, megbízható és olcsóbb szállítást biztosított, így a Santa Fe Trail kereskedelmi szerepe megszűnt. Az útvonal használata ugyan leépült, de nem tűnt el teljesen: sok szakasza ma is felismerhető tájelemekben és nyomvonalakban.
A Santa Fe Trail történelmi jelentőségét több emlékhely és múzeum őrzi, és a nyomvonal egy része védett, bemutató- és interpretációs célból hozzáférhető a nagyközönség számára. Az út emlékezete fontos forrása a nyugat felé tartó amerikai terjeszkedés, a kereskedelem, valamint az indián közösségek és a telepesek közötti kapcsolatok megértésének.
